2015年10月5日，瑞典皇家卡洛琳學(xué)院宣布，中國女藥學(xué)家屠呦呦及另外兩名科學(xué)家威廉·坎貝爾和大村智，因在寄生蟲疾病治療研究方面取得的成就獲得2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。屠呦呦和青蒿素一夜之間成為國內(nèi)萬眾矚目的焦點，而同時獲獎的兩名科學(xué)家所發(fā)現(xiàn)的阿維菌素、伊維菌素雖在國內(nèi)所受的關(guān)注度小很多，但其貢獻也不容小覷。
　　阿維菌素，是目前全球用量最大、使用技術(shù)最成熟的生物農(nóng)藥，其市場前景被農(nóng)藥行業(yè)普遍看好。自誕生以來，阿維菌素就備受生產(chǎn)企業(yè)關(guān)注，不斷更新生產(chǎn)工藝，開發(fā)新劑型，其原藥和制劑產(chǎn)能正在以驚人的速度增長，我國也已成為全球最大的阿維菌素供應(yīng)國。但由于產(chǎn)能已經(jīng)過剩，我國阿維菌素企業(yè)正面臨新一輪挑戰(zhàn)。
　　歷史：
　　成名于防治寄生蟲
　　作為農(nóng)藥行業(yè)最成功的生物農(nóng)藥，阿維菌素(Avermectin)成名于防治寄生蟲。它是一種大環(huán)內(nèi)酯類化合物，早期主要是農(nóng)用殺蟲劑和獸用驅(qū)蟲藥。今天我們用于治療線蟲病的核心藥物伊維菌素(Ivermectin)，人獸兩用，就是在它的基礎(chǔ)上衍生而來。
　　上世紀70年代中期，默沙東公司的研究人員與世界各地的研究機構(gòu)合作，收集了大量的土壤樣品，從中培養(yǎng)、篩選和尋找新型的抗微生物活性物質(zhì)。他們收集到4萬多個土壤樣品，在其中一個樣品的培養(yǎng)和篩選過程中，一類全新的抗寄生蟲的化合物被發(fā)現(xiàn)了。這個唯一的土壤樣品由日本東京的北里研究所提供，來自東京郊外的一家高爾夫球俱樂部，其發(fā)現(xiàn)者就是今年獲得諾貝爾獎的大村智。
　　隨后，實驗人員用這個土壤樣品的培養(yǎng)液處理一些常見的寄生蟲，通過實驗發(fā)現(xiàn)沒有一種寄生蟲能夠存活下來。為了驗證這種新藥的效果，實驗員取出幾滴樣品，大量稀釋，然后再用于寄生蟲，結(jié)果還能把寄生蟲殺得一干二凈。實驗員再次大量稀釋，結(jié)果發(fā)現(xiàn)殺寄生蟲效果一樣非常好。這讓實驗員感到非常驚訝，重復(fù)幾次試驗后，效果都一樣。于是他們確信，這個土壤的培養(yǎng)液里一定存在著罕見的高效抗寄生蟲的化學(xué)物質(zhì)。通過對該培養(yǎng)液里的菌種進行分離和純化，默沙東公司的研究人員找到了這些化學(xué)物質(zhì)，并將它們命名為阿維菌素。
　　阿維菌素是通過發(fā)酵放線菌后提取菌絲得到的混合物，有4大類主要結(jié)構(gòu)，其中B1類的活性最好。在隨后的深入研究中，研究人員把阿維菌素家族的一員，阿維菌素-B1(Avermectin-B1)的一個不飽和碳碳雙鍵(C22=C23)通過氫化還原，做出了一個集中阿維菌素家族不同成員優(yōu)點的新化合物，不但化學(xué)穩(wěn)定性很好，而且生物利用度也有提高，它就是伊維菌素。
　　最初的菌種經(jīng)發(fā)酵后每立升培養(yǎng)液只能產(chǎn)生大約9微克阿維菌素，經(jīng)過工藝部門的不斷篩選和優(yōu)化，新菌種發(fā)酵后阿維菌素的產(chǎn)量提高了5～6個數(shù)量級。1999年，意大利的一家實驗室又發(fā)現(xiàn)了第二個能產(chǎn)生阿維菌素的菌種，使得阿維菌素和伊維菌素的生產(chǎn)更容易。
　　其實，寄生蟲病在歐美發(fā)達國家人群里已經(jīng)很少見了，但在歐美的畜牧業(yè)和寵物業(yè)，每年因為牲畜得寄生蟲病而造成的商業(yè)損失不下40億美元。獸用的伊維菌素上市之后，很快成為家畜和寵物抗寄生蟲病的理想用藥，年銷售額接近10億美元。
　　成長：
　　中國企業(yè)扛起大旗
　　自1991年害極滅(Abamectin)進入我國農(nóng)藥市場后，阿維菌素農(nóng)藥在我國的害蟲防治體系中開始占據(jù)較為重要的地位。阿維菌素走向市場后，其價格一度堪比黃金，只有在花卉、畜牧和水產(chǎn)等高附加值的行業(yè)內(nèi)有應(yīng)用。
　　最初阿維菌素生產(chǎn)的問題是收率太低，且雜質(zhì)太多。最早的時候，阿維菌素中B1含量≥92%，且主要有效成分B1a比例只要占到其中的80%就符合國標(biāo)。雖然這個產(chǎn)品的工藝已經(jīng)由上海一家研究院給出，但要走通進而放大生產(chǎn)卻沒有那么容易。
　　經(jīng)過中國企業(yè)不斷的努力，以及在國外客戶的采購壓力下，國產(chǎn)阿維菌素的質(zhì)量得到明顯提高?，F(xiàn)在，阿維菌素產(chǎn)品的B1含量基本達到95%以上，B1a含量一般都在97%。高質(zhì)量原藥合成出來的伊維菌素副作用更小，療效更好。按照業(yè)內(nèi)估計，中國的阿維菌素產(chǎn)能已經(jīng)占到全世界的80%以上，產(chǎn)量也接近全球供應(yīng)量的70%。近年來，國內(nèi)原料藥出口不斷克服國外市場的技術(shù)壁壘，許多企業(yè)紛紛通過各種FDA和歐盟認證。阿維菌素的國外原廠家也早已停產(chǎn)轉(zhuǎn)向中國采購。除了醫(yī)藥企業(yè)，農(nóng)藥跨國公司如先正達和拜耳的阿維菌素來源，也是中國企業(yè)。
　　近年來，中國阿維菌素企業(yè)面臨一些問題：生產(chǎn)環(huán)節(jié)廢水廢氣排放較多，重復(fù)使用產(chǎn)生抗性等。為此，國內(nèi)阿維菌素企業(yè)也作出了自己的努力。
　　在中國農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會的牽頭下，阿維菌素生產(chǎn)企業(yè)協(xié)作組于2010年4月成立。協(xié)作組根據(jù)各企業(yè)的實際情況成立項目組，由成員企業(yè)共同承擔(dān)課題，加快研發(fā)下游產(chǎn)品，同時研發(fā)環(huán)保型制劑新產(chǎn)品，積極引導(dǎo)消費，指導(dǎo)農(nóng)民正確用藥，減緩阿維菌素系列產(chǎn)品藥效抗性的產(chǎn)生。一些有責(zé)任心的企業(yè)已經(jīng)積極行動起來了，開發(fā)出甲胺基阿維菌素鹽等延伸產(chǎn)品，并已廣泛應(yīng)用于國內(nèi)外農(nóng)業(yè)生產(chǎn)。
　　以升華拜克為例。它是國內(nèi)規(guī)模最大的生物農(nóng)藥與獸藥生產(chǎn)企業(yè)之一，其阿維菌素出口量在國內(nèi)名列前茅，在泰國等東南亞國家占有很大的市場份額。該公司曾承擔(dān)并完成了阿維菌素代謝工程法清潔生產(chǎn)新工藝的研究及開發(fā)國家科技支撐計劃農(nóng)藥創(chuàng)制工程項目，此外，農(nóng)藥廢水低排放技術(shù)開發(fā)項目——阿維菌素清潔生產(chǎn)新工藝及廢水、廢渣低排放技術(shù)被國家科技部列為“863”計劃新材料技術(shù)領(lǐng)域農(nóng)藥廢水低排放技術(shù)開發(fā)重點項目。
　　在廢水處理上，中國阿維菌素企業(yè)利用世界領(lǐng)先水處理技術(shù)，在高濃度有機廢水的處理上達到國際先進水平，工藝設(shè)計先進，設(shè)備處理廢水能力強、能耗低、運行費用低、產(chǎn)氣量高，每千克COD可產(chǎn)氣0.58～0.6m3，遠遠超過0.35的理論值，厭氧污泥全部顆?；?。這改善了傳統(tǒng)處理工藝中的諸多不足，投資少、運行成本低、效果好、能源可回收、占地面積小、運行操作簡單;經(jīng)處理的廢水既能達到國家排放標(biāo)準(zhǔn)，又能從中獲取能源，給各企業(yè)帶來可觀的經(jīng)濟效益，可謂一種雙贏的環(huán)保運作模式。
　　未來：
　　亟須從“亂斗”走向“競合”
　　通過中國農(nóng)藥企業(yè)自身的努力，阿維菌素在中國找到了最適合發(fā)展的土壤。然而，經(jīng)過幾輪的擴增，我國阿維菌素產(chǎn)能嚴重過剩、違規(guī)競爭、出口退稅等問題成為行業(yè)可持續(xù)健康發(fā)展的絆腳石。
　　2008年以來，阿維菌素被市場看好，企業(yè)的登記擴產(chǎn)升溫。2012年一季度，當(dāng)阿維菌素走出市場低谷后，企業(yè)的登記擴產(chǎn)立馬紅火起來。據(jù)統(tǒng)計，當(dāng)時全國28個省市自治區(qū)有400多家企業(yè)累計登記產(chǎn)品1300個，其中原藥登記企業(yè)14家，甲維鹽登記企業(yè)33家，阿維菌素年產(chǎn)能2500噸，實際產(chǎn)量1800噸左右，國內(nèi)需求與出口需求在2300噸左右，數(shù)百噸供求缺口要靠價格上漲來抑制。供求失衡導(dǎo)致價格大漲，生產(chǎn)企業(yè)大幅擴產(chǎn)，又造成阿維菌素階段性供大于求。隨著去年上半年以來阿維菌素原藥價格的大幅上漲，行業(yè)又將迎來一波大幅度的擴產(chǎn)潮。
　　對此，阿維菌素生產(chǎn)企業(yè)協(xié)作組成員呼吁產(chǎn)能擴張盡快急剎車，建議阿維菌素產(chǎn)業(yè)盡快從“亂斗”走向“競合”，共同扶持這一產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。據(jù)了解，中國農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會正在配合國家有關(guān)部委制定新建阿維菌素原料藥生產(chǎn)企業(yè)的準(zhǔn)入規(guī)定，在生產(chǎn)布局、工藝裝備、生產(chǎn)規(guī)模、能源消耗、質(zhì)量保證體系以及環(huán)境保護等方面提出更高要求;并針對市場供大于求的現(xiàn)狀，密切配合監(jiān)管部門嚴把企業(yè)核準(zhǔn)關(guān)，保護合法生產(chǎn)企業(yè)的利益，穩(wěn)定市場秩序，打擊非法生產(chǎn)經(jīng)營行為。
　　據(jù)統(tǒng)計，2015年1～7月，我國生產(chǎn)阿維菌素約2400噸，銷售約2300噸，行業(yè)有100多噸庫存。受部分違規(guī)生產(chǎn)企業(yè)無證非法生產(chǎn)阿維菌素影響，近期阿維菌素價格快速跌入低谷，當(dāng)前國內(nèi)大型生產(chǎn)企業(yè)主流報價在每噸66萬元左右，預(yù)計受冬季淡儲、氣溫降低、企業(yè)檢修、國際采購商開始詢價等因素影響，后期阿維菌素原藥價格會有所上漲。截至2015年10月12日，國內(nèi)阿維菌素制劑登記數(shù)為985個，其中單劑447個，復(fù)配制劑538個。從登記劑型來看，高含量、環(huán)保劑型登記數(shù)量增加，復(fù)配制劑登記數(shù)量超過單劑數(shù)量。這可以看出，農(nóng)藥企業(yè)為了延續(xù)阿維菌素產(chǎn)品的生命周期，在使用環(huán)節(jié)做出了巨大努力。
　　中國阿維菌素產(chǎn)品大部分用于出口，特別是阿維菌素原藥出口量超過產(chǎn)量的一半，因此出口退稅率問題對每個企業(yè)的影響都非常大。當(dāng)前阿維菌素執(zhí)行的商品編碼為2942000000，按其他有機化合物歸類，退稅率為9%。而如果按照商品編碼2932999099，按其它僅含氧雜原子的雜環(huán)化合物歸類，退稅率將達到13%，對于大部分生產(chǎn)企業(yè)來說，這個退稅率難以實現(xiàn)。對此，阿維菌素生產(chǎn)企業(yè)協(xié)作組表示，將會向相關(guān)部門提出協(xié)商處理的請求。
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