近幾年，有關(guān)創(chuàng)制新農(nóng)藥的消息很多。2013年已經(jīng)有四五十個(gè)國產(chǎn)新化合物在藥檢所申請(qǐng)登記，去年和今年更有眾多創(chuàng)制新農(nóng)藥被推向了市場，媒體報(bào)道上各種創(chuàng)制新結(jié)構(gòu)不斷出現(xiàn)，新藥的藥效試驗(yàn)、大田使用效果的展示會(huì)也是接二連三地召開。

　　筆者是中國創(chuàng)制的擁躉，多次撰文為創(chuàng)制新農(nóng)藥喝彩。但是，所有事情都有其自身的發(fā)展規(guī)律，國外大公司創(chuàng)制新藥幾十年，擁有一系列按部就班的市場推廣模式。而我們?cè)谶@方面經(jīng)驗(yàn)并不多，嘗試的效果也不那么如意。所以說，創(chuàng)制新農(nóng)藥走向國內(nèi)市場，最終走向國際市場，并不是一蹴而就的事情。

　　對(duì)于創(chuàng)制新農(nóng)藥而言，我們現(xiàn)在也有兩個(gè)創(chuàng)制農(nóng)藥市場銷售過億，但是和國外的新藥市場份額相比還很渺小。

　　國內(nèi)企業(yè)以前登記的大部分產(chǎn)品，都是國外創(chuàng)制而且專利到期的產(chǎn)品。這些產(chǎn)品在推向市場前，跨國公司已經(jīng)評(píng)估過它們的各種風(fēng)險(xiǎn)。因此我們登記時(shí)對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是比較輕松的，主要還是原藥的結(jié)構(gòu)與雜質(zhì)的界定，如果是結(jié)構(gòu)相同或者類似，其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果理論上也應(yīng)當(dāng)類似。前人栽樹，后人乘涼。現(xiàn)在輪到我們自己去挖坑栽樹，很多事情就要多加小心了，風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)在不經(jīng)意之間出現(xiàn)。

　　下面我們就討論下創(chuàng)制新農(nóng)藥走向市場前需要考慮的幾個(gè)問題。首先還是從一段歷史說起。

　　1 鄭和下西洋

　　話說明太祖朱元璋死后，他的四子朱棣，打跑了侄子建文帝朱允炆，自己登上了皇位，后人稱之為永樂大帝。

　　永樂大帝一生干了很多很牛的事，有兩件事我一直很欽佩，一件是編撰永樂大典，這是“世界有史以來最大的百科全書”，還有一件就是鄭和下西洋。

　　縱觀中國歷史上的探險(xiǎn)歷程，有三個(gè)比較有代表性的人：一個(gè)是走遍大江南北的徐霞客，一個(gè)是追求佛法的玄奘法師，還有一個(gè)就是開著“航母”去下西洋的鄭和。

　　徐霞客以及他的地理名著《徐霞客游記》為國人所熟知，他的探險(xiǎn)算是一種求知之旅，以見人之所未見為目的;玄奘法師獨(dú)自一人西行五萬里，在印度那蘭陀寺取真經(jīng)，其目的是為國人求索精神上的撫慰。這兩個(gè)探險(xiǎn)者均屬個(gè)人行為，他們的探險(xiǎn)只能是一種追求，無法帶來直接的經(jīng)濟(jì)利益。

　　鄭和下西洋則不同，他的探險(xiǎn)屬于國家行為，以明王朝一流的航海和造船技術(shù)，帶領(lǐng)龐大船隊(duì)，依托強(qiáng)大的武力，本可以像葡萄牙、西班牙那樣，占領(lǐng)土地，發(fā)展殖民地，以獲得巨大的政治利益和商業(yè)利益。結(jié)果這些人干的事情，只是宣揚(yáng)國威，甚至連發(fā)展商貿(mào)也不積極，令我們身處現(xiàn)代商品社會(huì)的后人，難以理解。

　　鄭和宣揚(yáng)國威的行為，后世有很多解讀。但這種宣揚(yáng)國威、拋棄經(jīng)濟(jì)利益的事情，我們一直沒少做。以我們花錢去創(chuàng)制新農(nóng)藥為例，其本質(zhì)應(yīng)當(dāng)是一種占領(lǐng)市場，獲得商業(yè)利益的行為，而不是為了“宣揚(yáng)國威”?？晌覀兊囊恍┢髽I(yè)是如何做的呢?

　　2013年經(jīng)我國創(chuàng)制并已登記或生產(chǎn)的農(nóng)藥品種有50個(gè)，其中殺蟲劑14個(gè)、殺菌劑25個(gè)、除草劑8個(gè)、植物生長調(diào)節(jié)劑3個(gè)。時(shí)至今日，登記的創(chuàng)制產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)更多，但是看到另外一則消息后，對(duì)這種創(chuàng)制的意義有了特別的感受：2007年底登記的氰烯菌酯，2014年實(shí)現(xiàn)了0.82億元的銷售額，有望成為國內(nèi)繼揚(yáng)農(nóng)氯氟醚菊酯(2012年銷售額1.07億元)之后第2個(gè)邁入億元方陣的創(chuàng)制產(chǎn)品。

　　也就是說，這么多創(chuàng)制產(chǎn)品，只有兩個(gè)銷售到億元，其他的在市場上并沒有形成一定的銷售額。

　　作為企業(yè)，耗費(fèi)那么多人力物力，再花幾百萬人民幣登記這些創(chuàng)制產(chǎn)品，圖個(gè)啥?難道只是為了賠本賺吆喝?應(yīng)當(dāng)不是。

　　2 真假創(chuàng)新

　　最近幾年，的確有一些公司真心想通過創(chuàng)制農(nóng)藥提升企業(yè)的利潤空間，為此也投入了大量人力物力。不過不可否認(rèn)，也有些公司有意高調(diào)宣傳自己的創(chuàng)制產(chǎn)品，以創(chuàng)制產(chǎn)品為噱頭，借此炒作自己。這部分企業(yè)的做法，實(shí)在有待商榷。

　　年初的時(shí)候，筆者對(duì)網(wǎng)上很熱的幾個(gè)新農(nóng)藥產(chǎn)生了興趣，于是在藥檢所的網(wǎng)站查詢了一翻，結(jié)果并沒有發(fā)現(xiàn)這些新藥的登記信息。于是筆者推測這幾個(gè)新藥尚未通過安全性評(píng)價(jià)，目前只是處于藥效試驗(yàn)階段，因此藥檢所網(wǎng)站查不到登記信息，也無從知曉新化合物的結(jié)構(gòu)。

　　為什么要關(guān)注化合物的結(jié)構(gòu)呢?因?yàn)楝F(xiàn)在有些農(nóng)藥企業(yè)，只是把國外專利產(chǎn)品的一個(gè)基團(tuán)做了點(diǎn)微調(diào)，比如甲基換成了乙基，也可能是把乙基換成了甲基或者異丁基，然后就搖身一變成了新產(chǎn)品進(jìn)行推銷，或者是以所謂的新成分為幌子，捆綁農(nóng)藥零售商經(jīng)銷其他商品。

　　這樣的結(jié)構(gòu)修改有價(jià)值嗎?當(dāng)然有。你想啊，僅僅的基團(tuán)微調(diào)，新結(jié)構(gòu)的活性雖然可能不如原始產(chǎn)品，但是只要使用量增加點(diǎn)，效果也不會(huì)差到哪里去。而且相對(duì)于類似專利產(chǎn)品的高額利潤和特定的防治靶標(biāo)，這點(diǎn)成本基本可以忽略。

　　也就是說，某些新農(nóng)藥，其實(shí)并沒有創(chuàng)新，而是專利產(chǎn)品的親兄弟或者表兄弟，如果考慮到國外專利的嚴(yán)謹(jǐn)性，也許只是遠(yuǎn)房表兄弟。即便如此，這些遠(yuǎn)房兄弟對(duì)市場的沖擊也不小，企業(yè)的利潤也不會(huì)少。如果專利結(jié)構(gòu)的兄弟們泛濫成災(zāi)，可能會(huì)在侵權(quán)判定上有些舉措，當(dāng)然這是后話了。

　　有些人可能會(huì)覺得這種侵權(quán)是顯而易見的，但在專利訴訟中，這種侵權(quán)認(rèn)定也不是很容易的，你不能指望所有訴訟參與者，既精通專利，又精通化學(xué)。所以對(duì)于侵權(quán)糾紛無論侵權(quán)者還是被侵權(quán)者都應(yīng)盡量避免，以免給自己增加麻煩。

　　3 專利保護(hù)

　　一個(gè)真正的新化合物，如果要推向市場，肯定會(huì)有一定的商業(yè)價(jià)值，這時(shí)候?qū)＠Ｗo(hù)就是一個(gè)必然的選擇。說實(shí)話，專利的保護(hù)并不能保證你用新化合物賺錢，但是可以保證別人暫時(shí)無法通過你的化合物賺錢。

　　既然想得到保護(hù)，專利說明書和權(quán)利要求書就要認(rèn)真寫。有的企業(yè)因?yàn)榕滦孤蹲约旱幕衔铮鸦衔镏蒙碛诒Ｗo(hù)范圍之外，那這樣的專利還不如不申請(qǐng)。

　　還有一個(gè)很重要的問題，我們這些年一直以仿冒專利為主，對(duì)于破解專利漏洞應(yīng)當(dāng)是有些心得的。現(xiàn)在峰回路轉(zhuǎn)，該我們防范別人破解了。我們的專利代理人，有沒有這種保護(hù)意識(shí)和保護(hù)手段，來避免別人的專利進(jìn)攻，需不需要引入國際化專利服務(wù)呢。

　　4 新藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

　　盡管我國的農(nóng)藥審查機(jī)制看起來與國外區(qū)別不大，但實(shí)際上與發(fā)達(dá)國家相比，還是有本質(zhì)區(qū)別的。

　　發(fā)達(dá)國家因?yàn)橐呀?jīng)研發(fā)和上市新農(nóng)藥幾十年，因此他們的審查程序和相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)設(shè)施，都是針對(duì)未知化合物的。也就是說，一個(gè)新化合物在進(jìn)入市場前，其藥效、毒性、殘留和環(huán)境危害，均已做過認(rèn)真的實(shí)驗(yàn)測定和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。每一個(gè)上市的新產(chǎn)品，背后都有無數(shù)有希望被推向市場的化合物，它們或者因?yàn)槎拘?，或者因?yàn)榭剐裕蛘咂渌麊栴}，全都倒在了通向市場的臺(tái)階上，無緣與我們見面。

　　筆者也有感于國外新化合物走向市場競爭之激烈，選擇之殘酷，也只有這樣我們的種植戶才有好的植保產(chǎn)品使用。

　　唐朝的曹松有句詩“憑君莫話封侯事，一將功成萬骨枯”亦形象說明了新化合物走向市場競爭之激烈，選擇之殘酷。

　　反觀我國的農(nóng)藥審查，雖然要求越來越高，但申請(qǐng)登記的化合物絕大多數(shù)是老產(chǎn)品或者是國外已經(jīng)上市的新產(chǎn)品。國外的公司先前已經(jīng)對(duì)這些化合物做過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，我們要做的，只是確認(rèn)申請(qǐng)的有效成分是否與國外一致，相同性或者等同性如何。其他的實(shí)驗(yàn)實(shí)際上就是一種驗(yàn)證。

　　基于這樣的差異，國內(nèi)對(duì)新化合物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，實(shí)際經(jīng)驗(yàn)并不多，相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)設(shè)施也不完善。就拿環(huán)境毒理學(xué)來說，國內(nèi)能開展所有農(nóng)藥檢測項(xiàng)目的實(shí)驗(yàn)室基本沒有，要做全套的實(shí)驗(yàn)，只能去國外，這對(duì)企業(yè)來說，應(yīng)當(dāng)是很大的挑戰(zhàn)。

　　也許會(huì)有人認(rèn)為，只要化合物的結(jié)構(gòu)類似，那么創(chuàng)制產(chǎn)品的毒性應(yīng)當(dāng)也差不多，應(yīng)當(dāng)省去這些實(shí)驗(yàn)。還有人認(rèn)為只要急性毒性和長期毒性沒有問題，其他方面問題就不大。但氟苯蟲酰胺被撤銷登記的事例告訴我們，風(fēng)險(xiǎn)無處不在，而且這些風(fēng)險(xiǎn)，最終都是企業(yè)來承擔(dān)。

　　5 登記之前的準(zhǔn)備

　　有關(guān)新藥登記的具體流程，藥檢所有相關(guān)的規(guī)定，只要照著做就好了。這里想說的是企業(yè)提出登記申請(qǐng)前，需要做哪些準(zhǔn)備工作。

　　首先是藥效的測定。在申請(qǐng)農(nóng)業(yè)部的藥效試驗(yàn)前，企業(yè)肯定會(huì)先做各種藥效試驗(yàn)，以確定登記的作物和防治對(duì)象。這種藥效方面的工作，應(yīng)當(dāng)是符合程序，結(jié)論應(yīng)當(dāng)反復(fù)驗(yàn)證。和以往的產(chǎn)品不同，我們的藥效試驗(yàn)不是驗(yàn)證，而應(yīng)該是一個(gè)發(fā)現(xiàn)過程。有藥效的化合物千千萬萬，最終的選擇，應(yīng)當(dāng)是有其特殊性，也就是人無我有，人有我優(yōu)。同時(shí)還要考慮同類產(chǎn)品的競爭、抗性的預(yù)期和產(chǎn)品成本。

　　其次是簡單的毒性測試。這種簡單的毒性測試，也就是毒性實(shí)驗(yàn)中劑量選擇，和5批次分析中的預(yù)掃描差不多，其目的主要是看看毒性處在哪個(gè)類別。如果毒性很高，那最好還是放棄吧。國外有很多藥效奇佳的化合物，都倒在了毒性實(shí)驗(yàn)的槍口下。

　　環(huán)境毒理和殘留方面的測試，企業(yè)可以根據(jù)對(duì)創(chuàng)制化合物的理解進(jìn)行安排，這樣算下來，一個(gè)創(chuàng)制新農(nóng)藥從藥效確定開始，到進(jìn)入市場、走完國內(nèi)目前的登記程序，起碼要經(jīng)歷4年左右的時(shí)間。

　　4年后，你的創(chuàng)制新農(nóng)藥，終于進(jìn)入了國內(nèi)、國際市場。產(chǎn)品一上市，面臨的不是鮮花與掌聲，而是4年后與世界一流產(chǎn)品的同臺(tái)競爭。時(shí)過境遷，你的產(chǎn)品在4年后的市場上會(huì)不會(huì)優(yōu)勢仍在呢。

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