近幾年，殺菌劑市場“頭領(lǐng)之爭”呈現(xiàn)膠著之勢，甲氧基丙烯酸酯類和三唑類殺菌劑常互換角色，難以輕松拉開差距。琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)類殺菌劑目前雖排名第三，且參與冠軍之爭明顯力量不足，但該類產(chǎn)品近幾年增長迅猛，其增速甚至接近30%。隨著SDHI類殺菌劑的快速增長，加之其不斷有新產(chǎn)品上市，未來市場形成三足鼎立之勢，或許會是大概率事件。

　　然而，市場新的黑馬正在孕育誕生，嘧啶胺類殺菌劑已初露鋒芒。該類產(chǎn)品的研究幾乎與SDHI類殺菌劑同時起步，各大跨國公司悉數(shù)參與，然而，因為毒性問題遲遲叩不開市場的大門。

　　據(jù)沈陽化工研究院總工程師、中化國際創(chuàng)新中心首席科學(xué)家、沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司殺菌劑研發(fā)部總監(jiān)劉長令介紹，嘧啶胺類殺菌劑目前已經(jīng)取得了突破性的進(jìn)展。劉總率領(lǐng)的團(tuán)隊歷時近10年的艱辛研究，采用“中間體衍生化方法”，經(jīng)過3代產(chǎn)品的迭代升級，發(fā)現(xiàn)了多個嘧啶胺類化合物，這些產(chǎn)品結(jié)構(gòu)新穎，活性高，毒性低，對環(huán)境安全，未來市場前景明朗。

　　十年磨一劍，劉總團(tuán)隊一舉攻克了困惑各大公司半個世紀(jì)的世界性難題。隨著嘧啶胺類殺菌劑的上市，未來殺菌劑市場格局或?qū)⒅亟ā?/p>

　　劉總認(rèn)為，“中間體衍生化方法”提升了新藥創(chuàng)制的效率。在此技術(shù)的指導(dǎo)下，他們?nèi)〉昧税ㄠ奏ぐ奉悮⒕鷦┰趦?nèi)的豐碩成果。

　　農(nóng)藥創(chuàng)制難度加大

　　農(nóng)藥創(chuàng)制難度加大，這是一個不爭的事實(shí)，而且有最新數(shù)據(jù)為證。

　　Phillips McDougall公司經(jīng)系統(tǒng)研究后指出，發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和登記1個農(nóng)藥有效成分的平均研發(fā)成本達(dá)2.86億美元;成功登記1個新產(chǎn)品平均篩選16萬個新化合物;從1個新有效成分的首次合成到其首次上市平均耗時11.3年。這3個數(shù)據(jù)較經(jīng)典值：2.56億美元、14萬個化合物和9.8年，分別提升了11.7%、14.1%和15.3%。由此可見，農(nóng)藥研發(fā)成本再創(chuàng)新高，新產(chǎn)品上市難度不斷加大。

　　新藥創(chuàng)制主要通過隨機(jī)篩選、天然產(chǎn)物、me too方法、組合化學(xué)庫、各種基于結(jié)構(gòu)/片段/靶向的分子設(shè)計等途徑，其中，農(nóng)藥創(chuàng)制主要通過前3種方法。據(jù)統(tǒng)計，在2000—2013年報道的128個新品種中，88個為“me too”，38個通過“隨機(jī)篩選”。

　　新農(nóng)藥創(chuàng)制是多學(xué)科交叉的復(fù)雜系統(tǒng)工程，具有周期長、投資大、成功率低、風(fēng)險高、效益好、競爭激烈等特點(diǎn)，所以事實(shí)上，農(nóng)藥創(chuàng)新是一門不斷“試錯”的科學(xué)，成功上市一個新化合物是以大量失敗作為鋪墊的。期間的辛苦也許只有親歷者才能深刻感觸。

　　劉長令總工長期從事新農(nóng)藥創(chuàng)制研究工作，經(jīng)過近30年的探索和研究，劉總團(tuán)隊總結(jié)出了高效、高成功率、符合我國國情的農(nóng)藥創(chuàng)制新技術(shù)——中間體衍生化方法。采用“中間體衍生化方法”，篩選3萬多個化合物就可以得到4～10個產(chǎn)品，耗資不到國外的十分之一。

　　中間體衍生化方法

　　萬物之始，大道至簡。“中間體衍生化方法”從化學(xué)角度出發(fā)，把新農(nóng)藥復(fù)雜的創(chuàng)新過程簡單化，這是劉長令團(tuán)隊于創(chuàng)新過程中逐步總結(jié)出來的新農(nóng)藥創(chuàng)制新技術(shù)。該法能快速研制出可獲得專利的先導(dǎo)化合物，加快產(chǎn)品的開發(fā);不僅適宜于me too研究，而且也適用于全新結(jié)構(gòu)化合物的研究。

　　與傳統(tǒng)“等排理論”不同，中間體衍生化方法則采用“非等排”方式，如利用關(guān)鍵中間體進(jìn)行多樣化衍生(直接合成法)、重要基團(tuán)替換(替換法)和活性化合物衍生(衍生法)等多種方式設(shè)計、合成新化合物。這不僅可以打破國外專利的壟斷，大幅提高新藥創(chuàng)制的效率和成功率，降低研發(fā)成本，還能發(fā)明結(jié)構(gòu)新穎、性能更優(yōu)、性價比更高或多作用靶標(biāo)的新產(chǎn)品。

　　實(shí)踐出真知，真知反哺實(shí)踐。在“中間體衍生化方法”的指導(dǎo)下，劉長令團(tuán)隊取得了豐碩的成果，并有多個創(chuàng)制農(nóng)藥進(jìn)入了產(chǎn)業(yè)化，為我國農(nóng)業(yè)生產(chǎn)做出了積極貢獻(xiàn)。期間，共申請國內(nèi)外發(fā)明專利300余件，已授權(quán)180余件。其中，中國已授權(quán)120余件，國外不同國家已授權(quán)60余件，涉及歐、美、日、韓等國家和地區(qū)。2016年，中國石化聯(lián)合會即將授予劉長令團(tuán)隊科技創(chuàng)新團(tuán)隊獎，目前此獎項已公示結(jié)束。

　　“中間體衍生化法”不僅在國內(nèi)引起強(qiáng)烈關(guān)注，同時也獲得了國際同行的廣泛認(rèn)可。綜述性論文“中間體衍生化策略在新農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用”發(fā)表于國際權(quán)威期刊《Chemical Reviews》。因此，劉長令總工在國內(nèi)外多個重要農(nóng)藥會議上作過介紹。2014年8月14日，劉長令受邀在美國舊金山召開的第13屆IUPAC國際農(nóng)藥會議主題大會報告上，全面介紹了中間體衍生化方法及其應(yīng)用。

　　創(chuàng)制農(nóng)藥碩果累累

　　在1990—2015年的26年間，劉長令團(tuán)隊采用“中間體衍生化方法”，從3萬多個新化合物中篩選出60余個高活性化合物，經(jīng)進(jìn)一步研究，確認(rèn)10多個化合物具有很好的工業(yè)化開發(fā)前景，其中結(jié)構(gòu)全新的化合物有2類，都在研究開發(fā)中。

　　經(jīng)過多年各種性能測試及安全評價，目前獲準(zhǔn)登記的農(nóng)藥新品種有4個：氟嗎啉、唑菌酯、丁香菌酯和唑胺菌酯。通過對其合成方法、工藝過程進(jìn)行詳盡研究，實(shí)現(xiàn)了規(guī)?；a(chǎn)，已產(chǎn)生很好的經(jīng)濟(jì)和社會效益，累計銷售收入突破10億元，農(nóng)業(yè)增收超過500億元。

　　殺螨劑嘧螨胺、殺菌劑雙苯菌胺、殺蟲劑唑蟲醚、除草劑苯嘧草唑等產(chǎn)品的性價比優(yōu)勢明顯，這些優(yōu)秀產(chǎn)品都在產(chǎn)業(yè)化過程中。

　　氟嗎啉

　　殺菌劑氟嗎啉是我國第一個創(chuàng)制的含氟農(nóng)藥品種，第一個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)制品種，獲中、美、歐等多國和地區(qū)專利，已在亞、非、拉等多國獲準(zhǔn)登記。氟嗎啉是我國防治“毀滅性”氣傳病害如霜霉病等的主要品種之一，曾獲中國發(fā)明專利獎金獎、國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎、省部級技術(shù)發(fā)明一等獎、省部級科技進(jìn)步一等獎和二等獎等，是我國第一個推向海外市場的創(chuàng)制農(nóng)藥。氟嗎啉目前生產(chǎn)規(guī)模已達(dá)200噸有效成分。

　　沈陽科創(chuàng)化學(xué)品有限公司在我國登記了基于氟嗎啉的7個產(chǎn)品：95%氟嗎啉原藥、30%氟嗎啉懸浮劑(噴霧防治番茄晚疫病;有效成分用藥量為：135～180克/公頃)、50%氟嗎·乙鋁可濕性粉劑(5%氟嗎啉+45%三乙膦酸鋁。噴霧防治葡萄霜霉病，有效成分用藥量為500～900克/公頃;灌根防治煙草黑脛病，有效成分用藥量為600～800克/公頃)、50%氟嗎·乙鋁水分散粒劑(5%氟嗎啉+45%三乙膦酸鋁;噴霧防治荔枝霜疫霉病和葡萄霜霉病，有效成分用藥量分別為600～800和500～750毫克/千克)、20%氟嗎啉可濕性粉劑(噴霧防治黃瓜霜霉病，有效成分用藥量為75～150克/公頃)、50%錳鋅·氟嗎啉可濕性粉劑(43.5%代森錳鋅+6.5%氟嗎啉;噴霧防治番茄晚疫病、黃瓜霜霉病、辣椒疫病、馬鈴薯晚疫病，有效成分用藥量分別為：500～750、500～900、450～750、600～800克/公頃)、60%錳鋅·氟嗎啉可濕性粉劑(50%代森錳鋅+10%氟嗎啉;噴霧防治黃瓜霜霉病)。

　　丁香菌酯

　　丁香菌酯是劉長令團(tuán)隊歷經(jīng)11年、自主研發(fā)的天然源殺菌劑。其結(jié)構(gòu)獨(dú)特，含兩個天然產(chǎn)物片段香豆素和甲氧基丙烯酸酯，是全球2,000多種農(nóng)藥結(jié)構(gòu)中鮮有的，僅含碳、氫、氧3種元素的綠色化合物，為世界首創(chuàng)。該產(chǎn)品已獲得中、美、日、歐等多國和地區(qū)發(fā)明專利授權(quán);曾獲中國發(fā)明專利優(yōu)秀獎、“第八屆中國農(nóng)藥創(chuàng)新貢獻(xiàn)獎”一等獎。

　　丁香菌酯性能優(yōu)異、多效合一、增產(chǎn)顯著，兼具保護(hù)和治療作用。不僅具有高效的殺菌活性，可有效防治水稻稻瘟病、紋枯病，小麥赤霉病，蘋果樹腐爛病等病害;而且兼具殺蟲(如蚜蟲)、抗病毒活性，并能促進(jìn)作物生長，增產(chǎn)、增收效果顯著;甚至還擁有抗腫瘤活性?？梢哉f，丁香菌酯是位“多面手”。

　　據(jù)統(tǒng)計，丁香菌酯已年產(chǎn)100噸，應(yīng)用面積超過300萬畝，為農(nóng)業(yè)增收超過40億元。丁香菌酯的問世，標(biāo)志著我國在水稻稻瘟病和蘋果樹腐爛病等防治領(lǐng)域取得了重大突破。

　　吉林省八達(dá)農(nóng)藥有限公司登記了3個丁香菌酯產(chǎn)品：96%丁香菌酯原藥、20%丁香菌酯懸浮劑(涂抹防治蘋果樹腐爛病，有效成分用藥量為1,000～1,538.5毫克/千克)、40%丁香·戊唑醇懸浮劑(10%丁香菌酯+30%戊唑醇;噴霧防治水稻紋枯病，有效成分用藥量為48～60克/公頃)。

　　唑菌酯

　　唑菌酯四效合一，增產(chǎn)顯著。其具有廣譜殺菌活性，同時兼具殺蟲、抗病毒和促進(jìn)植物生長調(diào)節(jié)的性能。唑菌酯對小麥葉枯病、穎枯病、銹病，黃瓜霜霉病、炭疽病，水稻稻瘟病等都具有優(yōu)異防效。陶氏益農(nóng)的溫室試驗結(jié)果表明，在相同劑量下，唑菌酯與嘧菌酯活性基本一致。但田間試驗結(jié)果表明，唑菌酯對黃瓜霜霉病、炭疽病，水稻稻瘟病等防治效果明顯優(yōu)于嘧菌酯。唑菌酯作為植物生長調(diào)節(jié)劑，可使馬鈴薯、蘋果、水稻分別增產(chǎn)13%、10%、9%。2014和2015年，唑菌酯連續(xù)兩年獲得省部級技術(shù)發(fā)明一等獎。

　　沈陽科創(chuàng)化學(xué)品有限公司登記了3個基于唑菌酯的產(chǎn)品：95%唑菌酯原藥、20%唑菌酯懸浮劑和25%氟嗎·唑菌酯懸浮劑。

　　唑胺菌酯

　　與大部分殺菌劑相比，唑胺菌酯具有非常好的內(nèi)吸活性，對小麥白粉病有很好的治療作用，其防效甚至超過吡唑醚菌酯。唑胺菌酯獲中、美、日、歐等多國和地區(qū)發(fā)明專利授權(quán)。

　　沈陽科創(chuàng)化學(xué)品有限公司登記了2個唑胺菌酯產(chǎn)品：95%唑胺菌酯原藥、20%唑胺菌酯懸浮劑。

　　嘧螨胺

　　嘧螨胺是甲氧基丙烯酸酯類殺螨劑，具有很好的產(chǎn)品性能，對螨卵、成螨、若螨等都有很好的防效，速效、持效性優(yōu)異。嘧螨胺于2012年開展登記相關(guān)工作，主要用于柑橘、蘋果、棉花等，防治害螨，如紅蜘蛛、二點(diǎn)葉螨等。

　　其他產(chǎn)品

　　殺菌劑雙苯菌胺對桃樹褐腐病和馬鈴薯晚疫病有特效，效果好于或者與國外相似產(chǎn)品氟啶胺一致，但成本僅是其三分之一。雙苯菌胺已獲中、美、日、歐等多國和地區(qū)發(fā)明專利授權(quán)，2012年開展登記相關(guān)工作

　　殺蟲劑唑蟲醚對抗性小菜蛾、菜青蟲等有特效，與國外同類或者相似產(chǎn)品相比，唑蟲醚性價比具有顯著優(yōu)勢。已獲中、美、日、歐等多國和地區(qū)發(fā)明專利授權(quán)。目前，該產(chǎn)品正在登記中。

　　除草劑苯嘧草唑是劉長令團(tuán)隊的又一創(chuàng)新成果，已申請國內(nèi)外多國發(fā)明專利。該產(chǎn)品將適時推出，單用或與草甘膦混用均可，如與草甘膦混用可有效防除對草甘膦產(chǎn)生抗性的雜草。在草甘膦抗性雜草不斷蔓延且難以防除的市場背景下，苯嘧草唑的問世無疑將成為草甘膦抗性雜草防除的有效工具;同時由于苯嘧草唑?qū)﹂熑~雜草和禾本科雜草均具有很好的防除效果，而國外同類產(chǎn)品僅對闊葉雜草有效，加之國內(nèi)外對百草枯的禁限用，所以這一創(chuàng)新成果，又為滅生性除草劑增添了一個不可多得的主力產(chǎn)品。

　　新殺菌劑再創(chuàng)奇跡

　　早在1968年，就有嘧啶胺類化合物的相關(guān)報道，世界多家農(nóng)藥公司(如先正達(dá)、拜耳、陶氏益農(nóng)、巴斯夫、杜邦以及日本多家公司等)都有研究，前后持續(xù)研究了近50年。但因為毒性問題，這類產(chǎn)品或未進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化，或市場競爭力不強(qiáng)。

　　劉長令團(tuán)隊通過近10年時間的研究，歷經(jīng)3代化合物的迭代升級，成功破解了嘧啶胺類化合物的世界性難題，大大降低了該類產(chǎn)品的毒性，一舉攻克了橫亙于跨國公司面前的攔路虎。他們發(fā)現(xiàn)了多個嘧啶胺類化合物，如SYP-2810、SYP-4773、SYP-4777等，這些產(chǎn)品不僅結(jié)構(gòu)新穎，毒性低(比食鹽的毒性還低)，而且具有優(yōu)異的效果，對相關(guān)病害如霜霉病、白粉病的防治效果要好于目前市場上效果最好的藥劑，性價比優(yōu)勢顯著，已申請國內(nèi)外專利，目前正在開發(fā)中，商業(yè)化前景非常好。

　　全球霜霉病相關(guān)市場約15億美元，白粉病相關(guān)市場約20億美元，為嘧啶胺類殺菌劑的市場開發(fā)提供了廣闊的天地。

　　據(jù)劉長令介紹，在第三代嘧啶胺類殺菌劑中，SYP-4773活性甚至是氟嗎啉的3～5倍，但其成本比氟嗎啉還低。

　　劉長令認(rèn)為，嘧啶胺類化合物有望成為繼三唑類、甲氧基丙烯酸酯類和琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑之后又一重要的殺菌劑類別;該預(yù)測是否正確，未來3～5年，將見分曉。

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