近幾年，殺菌劑市場(chǎng)“頭領(lǐng)之爭(zhēng)”呈現(xiàn)膠著之勢(shì)，甲氧基丙烯酸酯類(lèi)和三唑類(lèi)殺菌劑?；Q角色，難以輕松拉開(kāi)差距。琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)類(lèi)殺菌劑目前雖排名第三，且參與冠軍之爭(zhēng)明顯力量不足，但該類(lèi)產(chǎn)品近幾年增長(zhǎng)迅猛，其增速甚至接近30%.隨著SDHI類(lèi)殺菌劑的快速增長(zhǎng)，加之其不斷有新產(chǎn)品上市，未來(lái)市場(chǎng)形成三足鼎立之勢(shì)，或許會(huì)是大概率事件。

　　然而，市場(chǎng)新的黑馬正在孕育誕生，嘧啶胺類(lèi)殺菌劑已初露鋒芒。該類(lèi)產(chǎn)品的研究幾乎與SDHI類(lèi)殺菌劑同時(shí)起步，各大跨國(guó)公司悉數(shù)參與，然而，因?yàn)槎拘詥?wèn)題遲遲叩不開(kāi)市場(chǎng)的大門(mén)。

　　據(jù)沈陽(yáng)化工研究院總工程師、中化國(guó)際創(chuàng)新中心首席科學(xué)家、沈陽(yáng)中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司殺菌劑研發(fā)部總監(jiān)劉長(zhǎng)令介紹，嘧啶胺類(lèi)殺菌劑目前已經(jīng)取得了突破性的進(jìn)展。劉總率領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)歷時(shí)近10年的艱辛研究，采用“中間體衍生化方法”，經(jīng)過(guò)3代產(chǎn)品的迭代升級(jí)，發(fā)現(xiàn)了多個(gè)嘧啶胺類(lèi)化合物，這些產(chǎn)品結(jié)構(gòu)新穎，活性高，毒性低，對(duì)環(huán)境安全，未來(lái)市場(chǎng)前景明朗。

　　十年磨一劍，劉總團(tuán)隊(duì)一舉攻克了困惑各大公司半個(gè)世紀(jì)的世界性難題。隨著嘧啶胺類(lèi)殺菌劑的上市，未來(lái)殺菌劑市場(chǎng)格局或?qū)⒅亟ā?/p>

　　劉總認(rèn)為，“中間體衍生化方法”提升了新藥創(chuàng)制的效率。在此技術(shù)的指導(dǎo)下，他們?nèi)〉昧税ㄠ奏ぐ奉?lèi)殺菌劑在內(nèi)的豐碩成果。

　　農(nóng)藥創(chuàng)制難度加大

　　農(nóng)藥創(chuàng)制難度加大，這是一個(gè)不爭(zhēng)的事實(shí)，而且有最新數(shù)據(jù)為證。

　　Phillips McDougall公司經(jīng)系統(tǒng)研究后指出，發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和登記1個(gè)農(nóng)藥有效成分的平均研發(fā)成本達(dá)2.86億美元;成功登記1個(gè)新產(chǎn)品平均篩選16萬(wàn)個(gè)新化合物;從1個(gè)新有效成分的首次合成到其首次上市平均耗時(shí)11.3年。這3個(gè)數(shù)據(jù)較經(jīng)典值：2.56億美元、14萬(wàn)個(gè)化合物和9.8年，分別提升了11.7%、14.1%和15.3%.由此可見(jiàn)，農(nóng)藥研發(fā)成本再創(chuàng)新高，新產(chǎn)品上市難度不斷加大。

　　新藥創(chuàng)制主要通過(guò)隨機(jī)篩選、天然產(chǎn)物、me too方法、組合化學(xué)庫(kù)、各種基于結(jié)構(gòu)/片段/靶向的分子設(shè)計(jì)等途徑，其中，農(nóng)藥創(chuàng)制主要通過(guò)前3種方法。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在2000—2013年報(bào)道的128個(gè)新品種中，88個(gè)為“me too”，38個(gè)通過(guò)“隨機(jī)篩選”。

　　新農(nóng)藥創(chuàng)制是多學(xué)科交叉的復(fù)雜系統(tǒng)工程，具有周期長(zhǎng)、投資大、成功率低、風(fēng)險(xiǎn)高、效益好、競(jìng)爭(zhēng)激烈等特點(diǎn)，所以事實(shí)上，農(nóng)藥創(chuàng)新是一門(mén)不斷“試錯(cuò)”的科學(xué)，成功上市一個(gè)新化合物是以大量失敗作為鋪墊的。期間的辛苦也許只有親歷者才能深刻感觸。

　　劉長(zhǎng)令總工長(zhǎng)期從事新農(nóng)藥創(chuàng)制研究工作，經(jīng)過(guò)近30年的探索和研究，劉總團(tuán)隊(duì)總結(jié)出了高效、高成功率、符合我國(guó)國(guó)情的農(nóng)藥創(chuàng)制新技術(shù)——中間體衍生化方法。采用“中間體衍生化方法”，篩選3萬(wàn)多個(gè)化合物就可以得到4～10個(gè)產(chǎn)品，耗資不到國(guó)外的十分之一。

　　中間體衍生化方法

　　萬(wàn)物之始，大道至簡(jiǎn)。“中間體衍生化方法”從化學(xué)角度出發(fā)，把新農(nóng)藥復(fù)雜的創(chuàng)新過(guò)程簡(jiǎn)單化，這是劉長(zhǎng)令團(tuán)隊(duì)于創(chuàng)新過(guò)程中逐步總結(jié)出來(lái)的新農(nóng)藥創(chuàng)制新技術(shù)。該法能快速研制出可獲得專(zhuān)利的先導(dǎo)化合物，加快產(chǎn)品的開(kāi)發(fā);不僅適宜于me too研究，而且也適用于全新結(jié)構(gòu)化合物的研究。

　　與傳統(tǒng)“等排理論”不同，中間體衍生化方法則采用“非等排”方式，如利用關(guān)鍵中間體進(jìn)行多樣化衍生(直接合成法)、重要基團(tuán)替換(替換法)和活性化合物衍生(衍生法)等多種方式設(shè)計(jì)、合成新化合物。這不僅可以打破國(guó)外專(zhuān)利的壟斷，大幅提高新藥創(chuàng)制的效率和成功率，降低研發(fā)成本，還能發(fā)明結(jié)構(gòu)新穎、性能更優(yōu)、性?xún)r(jià)比更高或多作用靶標(biāo)的新產(chǎn)品。

　　實(shí)踐出真知，真知反哺實(shí)踐。在“中間體衍生化方法”的指導(dǎo)下，劉長(zhǎng)令團(tuán)隊(duì)取得了豐碩的成果，并有多個(gè)創(chuàng)制農(nóng)藥進(jìn)入了產(chǎn)業(yè)化，為我國(guó)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)做出了積極貢獻(xiàn)。期間，共申請(qǐng)國(guó)內(nèi)外發(fā)明專(zhuān)利300余件，已授權(quán)180余件。其中，中國(guó)已授權(quán)120余件，國(guó)外不同國(guó)家已授權(quán)60余件，涉及歐、美、日、韓等國(guó)家和地區(qū)。2016年，中國(guó)石化聯(lián)合會(huì)即將授予劉長(zhǎng)令團(tuán)隊(duì)科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)獎(jiǎng)，目前此獎(jiǎng)項(xiàng)已公示結(jié)束。

　　“中間體衍生化法”不僅在國(guó)內(nèi)引起強(qiáng)烈關(guān)注，同時(shí)也獲得了國(guó)際同行的廣泛認(rèn)可。綜述性論文“中間體衍生化策略在新農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用”發(fā)表于國(guó)際權(quán)威期刊《Chemical Reviews》。因此，劉長(zhǎng)令總工在國(guó)內(nèi)外多個(gè)重要農(nóng)藥會(huì)議上作過(guò)介紹。2014年8月14日，劉長(zhǎng)令受邀在美國(guó)舊金山召開(kāi)的第13屆IUPAC國(guó)際農(nóng)藥會(huì)議主題大會(huì)報(bào)告上，全面介紹了中間體衍生化方法及其應(yīng)用。

　　創(chuàng)制農(nóng)藥碩果累累

　　在1990—2015年的26年間，劉長(zhǎng)令團(tuán)隊(duì)采用“中間體衍生化方法”，從3萬(wàn)多個(gè)新化合物中篩選出60余個(gè)高活性化合物，經(jīng)進(jìn)一步研究，確認(rèn)10多個(gè)化合物具有很好的工業(yè)化開(kāi)發(fā)前景，其中結(jié)構(gòu)全新的化合物有2類(lèi)，都在研究開(kāi)發(fā)中。

　　經(jīng)過(guò)多年各種性能測(cè)試及安全評(píng)價(jià)，目前獲準(zhǔn)登記的農(nóng)藥新品種有4個(gè)：氟嗎啉、唑菌酯、丁香菌酯和唑胺菌酯。通過(guò)對(duì)其合成方法、工藝過(guò)程進(jìn)行詳盡研究，實(shí)現(xiàn)了規(guī)?；a(chǎn)，已產(chǎn)生很好的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益，累計(jì)銷(xiāo)售收入突破10億元，農(nóng)業(yè)增收超過(guò)500億元。

　　殺螨劑嘧螨胺、殺菌劑雙苯菌胺、殺蟲(chóng)劑唑蟲(chóng)醚、除草劑苯嘧草唑等產(chǎn)品的性?xún)r(jià)比優(yōu)勢(shì)明顯，這些優(yōu)秀產(chǎn)品都在產(chǎn)業(yè)化過(guò)程中。

　　氟嗎啉

　　殺菌劑氟嗎啉是我國(guó)第一個(gè)創(chuàng)制的含氟農(nóng)藥品種，第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)制品種，獲中、美、歐等多國(guó)和地區(qū)專(zhuān)利，已在亞、非、拉等多國(guó)獲準(zhǔn)登記。氟嗎啉是我國(guó)防治“毀滅性”氣傳病害如霜霉病等的主要品種之一，曾獲中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利獎(jiǎng)金獎(jiǎng)、國(guó)家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、省部級(jí)技術(shù)發(fā)明一等獎(jiǎng)、省部級(jí)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)和二等獎(jiǎng)等，是我國(guó)第一個(gè)推向海外市場(chǎng)的創(chuàng)制農(nóng)藥。氟嗎啉目前生產(chǎn)規(guī)模已達(dá)200噸有效成分。

　　沈陽(yáng)科創(chuàng)化學(xué)品有限公司在我國(guó)登記了基于氟嗎啉的7個(gè)產(chǎn)品：95%氟嗎啉原藥、30%氟嗎啉懸浮劑(噴霧防治番茄晚疫病;有效成分用藥量為：135～180克/公頃)、50%氟嗎。乙鋁可濕性粉劑(5%氟嗎啉+45%三乙膦酸鋁。噴霧防治葡萄霜霉病，有效成分用藥量為500～900克/公頃;灌根防治煙草黑脛病，有效成分用藥量為600～800克/公頃)、50%氟嗎。乙鋁水分散粒劑(5%氟嗎啉+45%三乙膦酸鋁;噴霧防治荔枝霜疫霉病和葡萄霜霉病，有效成分用藥量分別為600～800和500～750毫克/千克)、20%氟嗎啉可濕性粉劑(噴霧防治黃瓜霜霉病，有效成分用藥量為75～150克/公頃)、50%錳鋅。氟嗎啉可濕性粉劑(43.5%代森錳鋅+6.5%氟嗎啉;噴霧防治番茄晚疫病、黃瓜霜霉病、辣椒疫病、馬鈴薯晚疫病，有效成分用藥量分別為：500～750、500～900、450～750、600～800克/公頃)、60%錳鋅。氟嗎啉可濕性粉劑(50%代森錳鋅+10%氟嗎啉;噴霧防治黃瓜霜霉病)。

　　丁香菌酯

　　丁香菌酯是劉長(zhǎng)令團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)11年、自主研發(fā)的天然源殺菌劑。其結(jié)構(gòu)獨(dú)特，含兩個(gè)天然產(chǎn)物片段香豆素和甲氧基丙烯酸酯，是全球2，000多種農(nóng)藥結(jié)構(gòu)中鮮有的，僅含碳、氫、氧3種元素的綠色化合物，為世界首創(chuàng)。該產(chǎn)品已獲得中、美、日、歐等多國(guó)和地區(qū)發(fā)明專(zhuān)利授權(quán);曾獲中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利優(yōu)秀獎(jiǎng)、“第八屆中國(guó)農(nóng)藥創(chuàng)新貢獻(xiàn)獎(jiǎng)”一等獎(jiǎng)。

　　丁香菌酯性能優(yōu)異、多效合一、增產(chǎn)顯著，兼具保護(hù)和治療作用。不僅具有高效的殺菌活性，可有效防治水稻稻瘟病、紋枯病，小麥赤霉病，蘋(píng)果樹(shù)腐爛病等病害;而且兼具殺蟲(chóng)(如蚜蟲(chóng))、抗病毒活性，并能促進(jìn)作物生長(zhǎng)，增產(chǎn)、增收效果顯著;甚至還擁有抗腫瘤活性。可以說(shuō)，丁香菌酯是位“多面手”。

　　據(jù)統(tǒng)計(jì)，丁香菌酯已年產(chǎn)100噸，應(yīng)用面積超過(guò)300萬(wàn)畝，為農(nóng)業(yè)增收超過(guò)40億元。丁香菌酯的問(wèn)世，標(biāo)志著我國(guó)在水稻稻瘟病和蘋(píng)果樹(shù)腐爛病等防治領(lǐng)域取得了重大突破。

　　吉林省八達(dá)農(nóng)藥有限公司登記了3個(gè)丁香菌酯產(chǎn)品：96%丁香菌酯原藥、20%丁香菌酯懸浮劑(涂抹防治蘋(píng)果樹(shù)腐爛病，有效成分用藥量為1，000～1，538.5毫克/千克)、40%丁香。戊唑醇懸浮劑(10%丁香菌酯+30%戊唑醇;噴霧防治水稻紋枯病，有效成分用藥量為48～60克/公頃)。

　　唑菌酯

　　唑菌酯四效合一，增產(chǎn)顯著。其具有廣譜殺菌活性，同時(shí)兼具殺蟲(chóng)、抗病毒和促進(jìn)植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)的性能。唑菌酯對(duì)小麥葉枯病、穎枯病、銹病，黃瓜霜霉病、炭疽病，水稻稻瘟病等都具有優(yōu)異防效。陶氏益農(nóng)的溫室試驗(yàn)結(jié)果表明，在相同劑量下，唑菌酯與嘧菌酯活性基本一致。但田間試驗(yàn)結(jié)果表明，唑菌酯對(duì)黃瓜霜霉病、炭疽病，水稻稻瘟病等防治效果明顯優(yōu)于嘧菌酯。唑菌酯作為植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，可使馬鈴薯、蘋(píng)果、水稻分別增產(chǎn)13%、10%、9%.2014和2015年，唑菌酯連續(xù)兩年獲得省部級(jí)技術(shù)發(fā)明一等獎(jiǎng)。

　　沈陽(yáng)科創(chuàng)化學(xué)品有限公司登記了3個(gè)基于唑菌酯的產(chǎn)品：95%唑菌酯原藥、20%唑菌酯懸浮劑和25%氟嗎。唑菌酯懸浮劑。

　　唑胺菌酯

　　與大部分殺菌劑相比，唑胺菌酯具有非常好的內(nèi)吸活性，對(duì)小麥白粉病有很好的治療作用，其防效甚至超過(guò)吡唑醚菌酯。唑胺菌酯獲中、美、日、歐等多國(guó)和地區(qū)發(fā)明專(zhuān)利授權(quán)。

　　沈陽(yáng)科創(chuàng)化學(xué)品有限公司登記了2個(gè)唑胺菌酯產(chǎn)品：95%唑胺菌酯原藥、20%唑胺菌酯懸浮劑。

　　嘧螨胺

　　嘧螨胺是甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺螨劑，具有很好的產(chǎn)品性能，對(duì)螨卵、成螨、若螨等都有很好的防效，速效、持效性?xún)?yōu)異。嘧螨胺于2012年開(kāi)展登記相關(guān)工作，主要用于柑橘、蘋(píng)果、棉花等，防治害螨，如紅蜘蛛、二點(diǎn)葉螨等。

　　其他產(chǎn)品

　　殺菌劑雙苯菌胺對(duì)桃樹(shù)褐腐病和馬鈴薯晚疫病有特效，效果好于或者與國(guó)外相似產(chǎn)品氟啶胺一致，但成本僅是其三分之一。雙苯菌胺已獲中、美、日、歐等多國(guó)和地區(qū)發(fā)明專(zhuān)利授權(quán)，2012年開(kāi)展登記相關(guān)工作

　　殺蟲(chóng)劑唑蟲(chóng)醚對(duì)抗性小菜蛾、菜青蟲(chóng)等有特效，與國(guó)外同類(lèi)或者相似產(chǎn)品相比，唑蟲(chóng)醚性?xún)r(jià)比具有顯著優(yōu)勢(shì)。已獲中、美、日、歐等多國(guó)和地區(qū)發(fā)明專(zhuān)利授權(quán)。目前，該產(chǎn)品正在登記中。

　　除草劑苯嘧草唑是劉長(zhǎng)令團(tuán)隊(duì)的又一創(chuàng)新成果，已申請(qǐng)國(guó)內(nèi)外多國(guó)發(fā)明專(zhuān)利。該產(chǎn)品將適時(shí)推出，單用或與草甘膦混用均可，如與草甘膦混用可有效防除對(duì)草甘膦產(chǎn)生抗性的雜草。在草甘膦抗性雜草不斷蔓延且難以防除的市場(chǎng)背景下，苯嘧草唑的問(wèn)世無(wú)疑將成為草甘膦抗性雜草防除的有效工具;同時(shí)由于苯嘧草唑?qū)﹂熑~雜草和禾本科雜草均具有很好的防除效果，而國(guó)外同類(lèi)產(chǎn)品僅對(duì)闊葉雜草有效，加之國(guó)內(nèi)外對(duì)百草枯的禁限用，所以這一創(chuàng)新成果，又為滅生性除草劑增添了一個(gè)不可多得的主力產(chǎn)品。

　　新殺菌劑再創(chuàng)奇跡

　　早在1968年，就有嘧啶胺類(lèi)化合物的相關(guān)報(bào)道，世界多家農(nóng)藥公司(如先正達(dá)、拜耳、陶氏益農(nóng)、巴斯夫、杜邦以及日本多家公司等)都有研究，前后持續(xù)研究了近50年。但因?yàn)槎拘詥?wèn)題，這類(lèi)產(chǎn)品或未進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化，或市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力不強(qiáng)。

　　劉長(zhǎng)令團(tuán)隊(duì)通過(guò)近10年時(shí)間的研究，歷經(jīng)3代化合物的迭代升級(jí)，成功破解了嘧啶胺類(lèi)化合物的世界性難題，大大降低了該類(lèi)產(chǎn)品的毒性，一舉攻克了橫亙于跨國(guó)公司面前的攔路虎。他們發(fā)現(xiàn)了多個(gè)嘧啶胺類(lèi)化合物，如SYP-2810、SYP-4773、SYP-4777等，這些產(chǎn)品不僅結(jié)構(gòu)新穎，毒性低(比食鹽的毒性還低)，而且具有優(yōu)異的效果，對(duì)相關(guān)病害如霜霉病、白粉病的防治效果要好于目前市場(chǎng)上效果最好的藥劑，性?xún)r(jià)比優(yōu)勢(shì)顯著，已申請(qǐng)國(guó)內(nèi)外專(zhuān)利，目前正在開(kāi)發(fā)中，商業(yè)化前景非常好。

　　全球霜霉病相關(guān)市場(chǎng)約15億美元，白粉病相關(guān)市場(chǎng)約20億美元，為嘧啶胺類(lèi)殺菌劑的市場(chǎng)開(kāi)發(fā)提供了廣闊的天地。

　　據(jù)劉長(zhǎng)令介紹，在第三代嘧啶胺類(lèi)殺菌劑中，SYP-4773活性甚至是氟嗎啉的3～5倍，但其成本比氟嗎啉還低。

　　劉長(zhǎng)令認(rèn)為，嘧啶胺類(lèi)化合物有望成為繼三唑類(lèi)、甲氧基丙烯酸酯類(lèi)和琥珀酸脫氫酶抑制劑類(lèi)殺菌劑之后又一重要的殺菌劑類(lèi)別;該預(yù)測(cè)是否正確，未來(lái)3～5年，將見(jiàn)分曉。

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