人類是個(gè)極其好斗的物種，有史以來(lái)有記錄的戰(zhàn)爭(zhēng)不可勝數(shù)，然而據(jù)歷史和醫(yī)學(xué)專家估計(jì)，和死于微生物和寄生蟲感染的人數(shù)相比，死于人類之間自相殘殺的人數(shù)至少低一個(gè)數(shù)量級(jí)。

更進(jìn)一步地說，大型戰(zhàn)爭(zhēng)中死于瘟疫和非致命傷口致命感染的士兵人數(shù)，也比直接戰(zhàn)死沙場(chǎng)的人數(shù)也要多得多。

但第二次世界大戰(zhàn)是個(gè)顯著的例外，而將死亡比例扭轉(zhuǎn)的是人類歷史上第一種抗生素——青霉素。

有人總結(jié)，第二次世界大戰(zhàn)給人類帶來(lái)的具有革命性影響的事物有：原子彈、青霉素和計(jì)算機(jī)等等，這樣的清單有許多，但無(wú)論是誰(shuí)來(lái)總結(jié)，沒人會(huì)忘記青霉素。

事實(shí)上，在許多醫(yī)學(xué)史專家看來(lái)，青霉素進(jìn)入藥典，才真正標(biāo)志著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的正式誕生，即便在此之前，我們已經(jīng)擁有了狂犬病疫苗。

畢竟抗生素的廣泛應(yīng)用標(biāo)志著，醫(yī)學(xué)現(xiàn)在第一次真的有能力，把人類從適者生存最大的一個(gè)沙場(chǎng)上解救出來(lái)。

青霉素傳奇

關(guān)于弗萊明如何發(fā)現(xiàn)青霉素的半神話故事，可能每一個(gè)高中生都已經(jīng)知道了。

1928年9月3號(hào)，度假歸來(lái)的弗萊明，剛進(jìn)實(shí)驗(yàn)室，其前任助手普利斯來(lái)串門，寒暄中問弗萊明最近在做什么，于是弗萊明順手拿起一個(gè)培養(yǎng)基，準(zhǔn)備給他解釋時(shí)，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)基邊緣有一塊因溶菌而顯示出的慘白色。

對(duì)這個(gè)發(fā)現(xiàn)的探索成果，于1930年6月發(fā)表，正是這篇論文使弗萊明獲諾貝爾獎(jiǎng)。

許多人羨慕弗萊明的好運(yùn)，然而，青霉素遠(yuǎn)不是人類發(fā)現(xiàn)的第一種抗生素，甚至弗萊明也并不是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)青霉菌擁有抗菌能力的科學(xué)家，這一切得從微生物的頡頏現(xiàn)象說起。

自巴斯德等人開創(chuàng)微生物學(xué)之后，微生物彼此之間在生長(zhǎng)上相互對(duì)抗（頡頏）的現(xiàn)象就被各國(guó)學(xué)者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)并報(bào)道。

羅伯茨是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)頡頏現(xiàn)象并報(bào)道的微生物學(xué)家，1874年，論文發(fā)表在英國(guó)《皇家學(xué)會(huì)會(huì)報(bào)》上。他不僅發(fā)現(xiàn)真菌的生長(zhǎng)常常能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)，并且在這篇論文中他已經(jīng)談到青霉菌對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)的影響。

1876年，廷德爾在廣泛研究霉菌和細(xì)菌相互影響的論文中，再次報(bào)道了青霉菌溶解細(xì)菌的現(xiàn)象，并總結(jié)發(fā)現(xiàn)霉菌和細(xì)菌之間的生存競(jìng)爭(zhēng)中，霉菌通常是勝利者。

1885年，巴比斯和科尼爾開創(chuàng)了交叉劃線技術(shù)以便研究細(xì)菌彼此之間的相互作用。這一技術(shù)為理解頡頏現(xiàn)象提供了更好的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，弗萊明也是利用這一技術(shù)確認(rèn)了青霉素的存在。

1887年，加雷利用這一技術(shù)率先發(fā)現(xiàn)，銅綠假單胞桿菌可以產(chǎn)生并分泌某種可擴(kuò)散的“毒素”，它能夠抑制包括葡萄球菌在內(nèi)的各種細(xì)菌的生長(zhǎng)。

這篇報(bào)道掀起了一個(gè)研究銅綠假單胞桿菌毒素的小風(fēng)潮，在19世紀(jì)80年代后期和90年代出現(xiàn)了研究這種毒素的大量論文，而能對(duì)抗微生物的化學(xué)物質(zhì)也開始被稱為抗生素。

在這些研究中最引人注目的是埃默里奇和洛在1899年發(fā)表的論文，他們證明利用假單胞桿菌的無(wú)細(xì)胞提取物局部治療傷口感染，可取得較好的效果。這可能是醫(yī)學(xué)史上第一個(gè)，主動(dòng)應(yīng)用抗生素治療感染的臨床實(shí)驗(yàn)研究了。

有識(shí)之士，對(duì)這樣的研究中潛在的巨大醫(yī)學(xué)價(jià)值所激勵(lì)，各式各樣的青霉菌菌株和銅綠單胞桿菌成了引人注目的研究對(duì)象，并對(duì)它們用于治療疾病的可能性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。

他們發(fā)現(xiàn)并證明了微生物間頡頏現(xiàn)象大量存在，并且也證實(shí)在一些情況下，這種作用是由可擴(kuò)散的抗生素所引起。

雖然人們認(rèn)識(shí)到了微生物的頡頏作用，然而受到當(dāng)時(shí)分離純化實(shí)驗(yàn)技術(shù)的限制，抗生素的研究進(jìn)展十分緩慢。

直到1912年，微生物學(xué)家才從某種真菌中分離出了曲酸，1920年至1929年僅有格蘭泰和帕斯則發(fā)現(xiàn)了放線菌素，威瑞德和斯特朗克則發(fā)現(xiàn)了綠膿菌素。

然而這些抗生素要么效力不高或毒性較大，并無(wú)大的實(shí)用價(jià)值，因此它們的發(fā)現(xiàn)都未引起多大的反響。

即便弗萊明所發(fā)現(xiàn)的青霉素，在當(dāng)時(shí)也并不為他自己和人們所重視。首先青霉素不穩(wěn)定難于純化，其次弗萊明還發(fā)現(xiàn)葡萄球菌，最常見的引起感染性疾病的細(xì)菌之一，可快速的對(duì)青霉素產(chǎn)生抗性，更糟糕的是他還發(fā)現(xiàn)青霉素對(duì)豚鼠這種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物具有致死性，因?yàn)檫@些原因弗萊明后來(lái)放棄了對(duì)青霉素的進(jìn)一步研究。

當(dāng)然除了微生物以外，很多生物也能合成并分泌對(duì)抗細(xì)菌生長(zhǎng)的物質(zhì)，某些青蛙能合成一種物質(zhì)防只細(xì)菌在它濕潤(rùn)的皮膚上過度生長(zhǎng)，事實(shí)上我們也能通過汗腺等分泌一種酶溶解某些種類的細(xì)菌，這就是弗萊明此前發(fā)現(xiàn)的溶菌酶，遺憾的是溶菌酶所對(duì)抗的細(xì)菌在醫(yī)學(xué)上價(jià)值不大。

雖然青霉素的發(fā)現(xiàn)者是弗萊明，但讓青霉素成為藥物的人是錢恩，他從希特勒的迫害下逃出來(lái)，在牛津研究溶菌酶，驚訝的發(fā)現(xiàn)弗萊明不僅還活著，并且還研究了另一種同樣能對(duì)抗微生物的物質(zhì)——青霉素。

作為一個(gè)生物化學(xué)家，錢恩對(duì)微生物學(xué)了解不多，通過青霉素，他對(duì)當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)的由其他霉菌所分泌的種種抗生素的文獻(xiàn)進(jìn)行了調(diào)研，最后認(rèn)定青霉素具有巨大的醫(yī)學(xué)潛力。

因此他申請(qǐng)將研究領(lǐng)域從溶菌酶轉(zhuǎn)到青霉素的分離純化。到二戰(zhàn)開始時(shí)，他已經(jīng)得到幾毫克較純的可用于肌肉注射的青霉素。

這時(shí)，牛津附近一家醫(yī)院中的一個(gè)警察患者，發(fā)生了急性葡萄球菌血液中毒，這個(gè)病在當(dāng)時(shí)必死無(wú)疑，而且死亡速度很快。

經(jīng)過青霉素治療后，病人病情得到極大緩解，所有人都認(rèn)為奇跡即將出現(xiàn)，但不幸的是青霉素的量實(shí)在太少，即便病人尿液中的青霉素，都被再次分離回收利用，病人最終還是死于血液中卷土重來(lái)的葡萄球菌。

雖然悲劇最終沒有被阻止，但大多數(shù)人通過這次治療，都認(rèn)識(shí)到了青霉素的價(jià)值，也讓錢恩堅(jiān)定了青霉素可以創(chuàng)造醫(yī)學(xué)奇跡的信念。

也許，我們應(yīng)該感謝的是，這位病人對(duì)青霉素沒有嚴(yán)重過敏，否則錢恩絕沒有勇氣去美國(guó)，游說大規(guī)模投資青霉素的生產(chǎn)。

其后由英美科學(xué)家合作展開的青霉素批量生產(chǎn)的攻關(guān)小組成立，并最終實(shí)現(xiàn)了青霉素的工業(yè)化生產(chǎn)，至于因青霉素而展開的一系列保密戰(zhàn)、間諜戰(zhàn)等等足夠拍攝一部比007還007的電影。

抗生素時(shí)代

如果說青霉素傳奇中充滿了偶然、機(jī)遇和幸運(yùn)這些詞匯，那么瓦克斯曼就是一個(gè)讓人掃興的家伙，一個(gè)傳奇的敵人。

當(dāng)青霉素在二十世紀(jì)40年代崢嶸初露的時(shí)候，他于1942年，首先精確的定義了抗生素的概念，將之用于專指來(lái)自于微生物在代謝中產(chǎn)生的，具有抑制它種微生物生長(zhǎng)和活動(dòng)甚至殺滅它種微生物的性能的化學(xué)物質(zhì)。

這樣就將溶菌酶以及大腸桿菌素這樣的物質(zhì)排出在了抗生素的范圍以外。為尋找和研究抗生素提供了一個(gè)清晰的討論基礎(chǔ)。

然后，他和他的學(xué)生開始了抗生素的暴力搜索，將目光鎖定在土壤中的萬(wàn)千微生物之中，他堅(jiān)信抗生素是微生物彼此大戰(zhàn)中的化學(xué)武器，土壤中一定存在多種能夠制造各種抗生素的霉菌，正是因?yàn)檫@些抗生素的存在，才極大的抑制了各種微生物的大量繁殖。

功夫不負(fù)有心人，在篩查了近萬(wàn)種微生物后，1944年，他發(fā)現(xiàn)了一種新抗生素-鏈霉素，它由灰色鏈霉菌產(chǎn)生的。

很有意思的是，鏈霉素是青霉素的非常理想的伙伴。青霉素可殺滅革蘭氏陽(yáng)性菌，而瓦克斯曼發(fā)現(xiàn)的鏈霉素則作用于革蘭氏陰性菌以及青霉素?zé)o效的分枝桿菌。

由于已經(jīng)有了青霉素的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和設(shè)備，鏈霉素很快即能大量生產(chǎn)，迅速成為抗生素家族中的重要成員。

大名鼎鼎的肺結(jié)核正是由分枝桿菌引起，鏈霉素的發(fā)現(xiàn)直接導(dǎo)致結(jié)核病治療的革命，讓剛剛興起的大型外科肺部分切除的肺結(jié)核專科治療醫(yī)院損失慘重?zé)o疾而終。

瓦克斯曼的成功，讓眾多大制藥公司開始了一場(chǎng)土壤淘金旋風(fēng)，由此建立和完善了一整套抗生素制藥工業(yè)。

在短短的二十年之間，今日大家熟悉的各種抗生素陸續(xù)登場(chǎng)，金霉素(1947)、氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、紅霉素(1952)、卡那霉素（1958）等等。

這些抗生素的問世，使各種細(xì)菌性疾病及立克次體病得以成功的治療。據(jù)WHO的流行病統(tǒng)計(jì)學(xué)家估計(jì)，各種抗生素的使用，使人類平均壽命大約增長(zhǎng)了10年。

當(dāng)全世界的土壤幾乎被制藥公司翻了一個(gè)遍之后，1958年，謝漢開始了人工改造青霉素之路，得到6-氨基青霉烷酸，這個(gè)重要的中間體。

通過給6-氨基青霉烷酸增加不同的側(cè)鏈基團(tuán)，可以獲得各種不同的半合成青霉素。由此制藥工業(yè)可以開發(fā)一個(gè)抗生素家系。對(duì)抗生素進(jìn)行人工改造可以增加藥物效果、穩(wěn)定性甚至還能擴(kuò)大抗菌譜。

半合成抗生素中最著名的當(dāng)數(shù)頭孢家族，1961年，Abraham從頭孢霉菌代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素C。加上不同側(cè)鏈后，成功地合成許多高活力的半合成頭孢菌素。

由此產(chǎn)生了頭孢x代這樣的稱呼。人類的健康史由此挺進(jìn)了因公共衛(wèi)生和抗生素帶來(lái)的黃金時(shí)代，公共衛(wèi)生和抗生素的結(jié)合，使傳染病的死亡率下降極快，以致1969年美國(guó)衛(wèi)生總監(jiān)甚至認(rèn)為“可以把關(guān)于傳染病的書收起來(lái)的時(shí)候了”，人類健康的黃金時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。

紅色皇后原則

醫(yī)學(xué)史家喜歡把抗生素大量使用前的時(shí)代，稱為黑暗時(shí)代，那時(shí)候可以輕易致人于死地的，感染性和傳染性疾病眾多。

然而，今天有人已經(jīng)開始警告黃金時(shí)代即將結(jié)束，如果我們還像敗家子般肆意“揮霍”抗生素的話，重返黑暗時(shí)代并非危言聳聽。

事實(shí)上，今日的葡萄球菌引起的感染，如果使用最初發(fā)現(xiàn)的青霉素來(lái)治療，治愈率將會(huì)下降到1%，換句話說最基本的青霉素，事實(shí)上已經(jīng)徹底的失去了從前傳奇般的療效。

現(xiàn)在的葡萄球菌早已獲得了對(duì)抗青霉素的能力。其實(shí)青霉素應(yīng)用不到十年，細(xì)菌對(duì)青霉素的抗性就開始迅速增長(zhǎng)，讓有識(shí)之士感到恐慌。半合成抗生素的出現(xiàn)，從某種程度上來(lái)說就是應(yīng)對(duì)青霉素危機(jī)的無(wú)奈之舉。

各種因細(xì)菌導(dǎo)致的感染性和傳染性疾病已經(jīng)有卷土重來(lái)的趨勢(shì)，其中肺結(jié)核表現(xiàn)得十分突出，比如就美國(guó)紐約結(jié)核病人統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)而言，三分之一以上的結(jié)核病人是由抗一種抗生素的抗藥性結(jié)核菌所致，抗兩種或兩種以上抗生素在新病例中占3％。

如果你感染的是多抗藥性結(jié)核菌，那么你只有50％的生存希望，這已經(jīng)與抗生素發(fā)現(xiàn)前的狀況相一致。美國(guó)曾經(jīng)希望在2010年徹底消滅結(jié)核病，然而現(xiàn)在的現(xiàn)狀則是發(fā)病率的逐年攀升。

如果說，二十世紀(jì)中期，瓦克斯曼堅(jiān)信土壤中充滿了抗生素的時(shí)候，只是個(gè)純粹的臆測(cè)。如今土壤中恐怕已經(jīng)真的充滿了抗生素。

青霉素取得的巨大成功，讓人們慷慨的將抗生素這樣的利器四處揮灑，不僅在疾病的治療上，各大養(yǎng)殖場(chǎng)為了預(yù)防假想中的各種感染，將抗生素直接加入飼料中等等諸如此類。

無(wú)論你是否愿意我們食用的肉蛋禽奶中都含有微量的抗生素，我們?cè)诓粩嗟暮翢o(wú)必要的殺死眾多敏感菌。

然而，除了天花可以算被人類滅絕了以外，其他各種可致人于死地的微生物，沒有哪一種退出了歷史的舞臺(tái)。

伴隨著抗生素濫用的現(xiàn)實(shí)是，我們幫那些因?yàn)橥蛔兓蛘咂渌眠\(yùn)，獲得對(duì)抗抗生素能力的細(xì)菌個(gè)體獲取了廣闊的生存空間，它們迅速的填補(bǔ)了敏感菌死后留下的生存空間。

我們給自己培養(yǎng)了越來(lái)越強(qiáng)大的敵人，萬(wàn)古霉素曾經(jīng)被認(rèn)為是終極抗生素，然而能夠?qū)谷f(wàn)古霉素的細(xì)菌也已經(jīng)出現(xiàn)。

在《紅色皇后》一書中有句名言，“你只有不停地跑才能保持在原地”，自青霉素大規(guī)模投入臨床應(yīng)用以后，人類和微生物之間的軍備競(jìng)賽已經(jīng)持續(xù)了數(shù)十年，我們還能在多長(zhǎng)時(shí)間里保持優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)是個(gè)嚴(yán)峻的問題，但我想沒有人愿意回到那個(gè)平均壽命四十歲甚至更短的黑暗時(shí)代。

要想保持優(yōu)勢(shì)，除了開發(fā)新的抗生素以外，加強(qiáng)抗生素的監(jiān)管力度，醫(yī)療系統(tǒng)等行業(yè)合理使用抗生素，是當(dāng)前許多國(guó)際組織向各個(gè)國(guó)家呼吁的重點(diǎn)。

文章來(lái)源：《生命世界》雜志

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