抗生素 (antibiotics) 的濫用導(dǎo)致的細(xì)菌耐藥已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類健康的焦點問題。

近些年，不斷有研究報道抗生素在環(huán)境中的殘留及轉(zhuǎn)歸現(xiàn)狀，抗生素的污染及其產(chǎn)生的一系列生態(tài)效應(yīng)和對人群健康的影響開始引起人們的廣泛關(guān)注。

抗生素主要應(yīng)用于人類和動物的疾病治療。但是發(fā)展至今，人類的抗生素濫用和誤用情況日益加重，同時獸用抗生素主要作為動物預(yù)防性用藥和生長促進(jìn)劑 (growth promoters) 被大量使用。

研究表明，抗生素被機(jī)體攝人吸收后，絕大部分以原形通過糞便和尿液排出體外，對土壤和水體等環(huán)境介質(zhì)造成污染。

這些環(huán)境中殘留的抗生素又會通過生物鏈對人體和其他生物體構(gòu)成潛在危害。

部分從人體分離出的耐藥菌株已被證實來源于環(huán)境宿主，特別是一些新出現(xiàn)的感染性疾病的病原菌，可以說環(huán)境中抗生素污染引發(fā)的細(xì)菌耐藥已經(jīng)成為威脅人類健康的重大挑戰(zhàn)。

因此，筆者綜述了目前國內(nèi)外關(guān)于環(huán)境中抗生素污染的研究現(xiàn)狀及對人群健康的影響，為評價其潛在的人群暴露風(fēng)險和制定干預(yù)措施提供思路。

國內(nèi)外抗生素的使用情況

據(jù)估計，2002 年全世界的抗生素使用量就已經(jīng)達(dá)到了 100 000 - 200 000 t。

歐洲動物衛(wèi)生聯(lián)盟 (European Federation of Animal Health，F(xiàn)EDESA) 的數(shù)據(jù)顯示：1999 年歐盟和瑞士使用的抗生素總量為 13 288 t，其中 65% 用于人類醫(yī)療，29% 用作獸藥，還有 6% 用作動物促生長劑。

美國 2000 年消耗的 16 200 t 抗生素中有 70% 用于畜牧養(yǎng)殖業(yè)，主要是作為生長促進(jìn)劑使用。

中國 2005 年消耗抗生素 180 000 t，人均消耗 138 9，是美國的 10 倍之多。其中獸用抗生素占所有抗生素的 50% 。

鑒于抗生素污染可能造成的生態(tài)環(huán)境和人體健康的不良影響，歐盟從 2006 年開始禁止使用所有抗生素類生長促進(jìn)劑。

環(huán)境中抗生素的來源和歸趨

1．抗生素的來源

自然界存在于土壤中的一些細(xì)菌種類本身可以合成抗生素，如鏈霉素等放線菌類，但是抗生素的環(huán)境本底值總體是非常微量的。

目前，環(huán)境中抗生素主要來源于抗生素 T 業(yè)廢水、醫(yī)用抗生素和獸用抗生素等。其中以醫(yī)用抗生素和獸用抗生素為主。

醫(yī)用抗生素是環(huán)境中抗生素的主要來源之一，包括醫(yī)院和家庭使用的抗生素?；颊吲判钩龅奶幏娇股鼗蚴轻t(yī)院丟棄的醫(yī)療廢物中殘留的抗生素通過下水道進(jìn)入污水排放系統(tǒng)，少部分直接滲入地下永造成污染。

獸用抗生素主要用于動物治療疾病、預(yù)防疾病和促進(jìn)動物的生長（亞治療劑量），主要包括四環(huán)素類、磺胺類和喹諾酮類抗生素。獸藥中的抗生素吸收率低，約有 30% - 90% 的抗生素以原形通過排泄物排出。

在中國，每年約有超過 8 000 t 的抗生素用于集約化管理的養(yǎng)殖業(yè)，這就意味著每年將近有 2 400 -7 200 t 的抗生素通過牲畜和家禽排放到環(huán)境中。

此外，水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)也消耗大量的抗生素。據(jù)估計，美國每年用于治療鯰魚腸道敗血病的抗生素達(dá)到 57 153 - 114 305 kg。

2．抗生素的遷移和轉(zhuǎn)歸

抗生素進(jìn)入到環(huán)境后，會擴(kuò)散到土壤、水和空氣中，一般要經(jīng)過吸附和降解等物理化學(xué)或生物轉(zhuǎn)化過程，這些過程直接影響抗生素對環(huán)境的生態(tài)毒性。

一般吸附能力強(qiáng)的抗生素能在環(huán)境中穩(wěn)定存在，容易蓄積，如四環(huán)素類；部分吸附能力較弱的抗生素在雨水作用下很容易通過淋洗和徑流分別進(jìn)入地下水和地表水，如磺胺類。

此外，抗生素在環(huán)境中可能發(fā)生光降解、水解和生物降解等一系列降解反應(yīng)。

研究發(fā)現(xiàn)，大部分抗生素在有氧條件下降解迅速，在無氧條件下降解率低。

值得注意的是，一般降解過程會降低抗生素的藥效，但有些抗生素的降解產(chǎn)物比抗生素本身的毒性要強(qiáng)，有些還能轉(zhuǎn)變?yōu)榭股卦巍，F(xiàn)有的污水處理技術(shù)無法完全清除污水中殘留的抗生素。

環(huán)境中抗生素的來源及轉(zhuǎn)歸可以歸納為圖 1。

環(huán)境中抗生素的污染現(xiàn)狀

環(huán)境中的抗生素絕大部分最終都會進(jìn)入水環(huán)境，因此其對水環(huán)境的影響最為嚴(yán)重，也是最受關(guān)注的環(huán)境污染問題。

抗生素污染地表水、地下水以及廢水均有報道。令人擔(dān)憂的是飲用水也可能存在抗生素的污染。

Ye 等報道在飲用水樣品中檢測出包括紅霉素、泰樂菌素和磺胺甲嗯唑等 6 種抗生素，平均濃度小于 5 ng/L。

區(qū)域環(huán)境中抗生素的污染研究主要集中在養(yǎng)殖場畜禽抗生素的排泄量以及周邊土壤、水體的抗生素的污染水平。

表 1 顯示了不同地區(qū)的水體、底泥、土壤和動物糞便中抗生素以及部分代謝產(chǎn)物的殘留情況。

目前多數(shù)研究證實畜禽養(yǎng)殖場是環(huán)境中抗生素的重要污染源。如上表所示，養(yǎng)殖場廢水中的相關(guān)抗生素代謝產(chǎn)物比其他水體高出 2-3 個數(shù)量級。

一些獸用抗生素種類如四環(huán)素類、磺胺類和氟喹諾酮類可以長期在土壤中存在和富集，并且被植物吸收。

Hu 等研究顯示常見的農(nóng)業(yè)用抗生素在蔬菜中的濃度能達(dá)到 0.1 -532ug/kg。

環(huán)境中抗生素對人群健康的影響

1．抗生素耐藥由動物到人群的直接接觸傳播

長期低劑量的喂食抗生素使得動物體內(nèi)產(chǎn)生耐藥菌株。這些耐藥菌可以通過動物與人的直接接觸和間接接觸傳遞給人類，并且通過質(zhì)粒等介導(dǎo)的水平基因轉(zhuǎn)移而不斷擴(kuò)增。

受感染的動物可以直接將耐藥菌傳播給與其密切接觸的養(yǎng)殖戶、農(nóng)場工人、獸醫(yī)等職業(yè)工作者。

據(jù) 2007 年美國一項研究顯示：家禽養(yǎng)殖場工作的工人攜帶慶大霉素耐藥的大腸桿菌（E．coli）的危險性比社區(qū)普通人群高 32 倍。

同期開展的另一項研究顯示：在家禽養(yǎng)殖場工人中，有 50% 感染了對慶大霉素耐藥的 E．coli 而非家禽養(yǎng)殖場的工人只有 3% 的感染率。

新的基因檢測方法證實了在人群和養(yǎng)殖場動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了越來越多同源的食源性致病菌的抗性基因。有報道在使用安普霉素（一種非醫(yī)用抗生素）的部分中國農(nóng)場的工人體內(nèi)攜帶有耐安普霉素基因 aac(3)-Ⅳ的 E．coli，同樣的抗性基因也被發(fā)現(xiàn)存在于養(yǎng)殖的家禽和豬體內(nèi)。

2．抗生素耐藥通過食物鏈傳播

除了直接接觸外，耐藥菌株通過食物鏈的傳播對人類健康的威脅更加嚴(yán)重和復(fù)雜。1983 年美國 6 個州暴發(fā)了多重耐藥的新港沙門菌的疫情，經(jīng)調(diào)查顯示主要是消費者食用了受污染的牛肉所致。

這些牛肉主要是來源于一家使用金霉素作為生長促進(jìn)劑的養(yǎng)殖場，在養(yǎng)殖場動物體內(nèi)也分離出了相同的菌株。

加拿大 2003~2008 年的動態(tài)研究顯示：從感染的患者體內(nèi)和零售的雞肉中分離出的耐頭孢噻呋菌株間存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。

停止向雞蛋或雛雞中注射頭孢噻呋能夠顯著減少雞肉和人體內(nèi)沙門菌的耐藥頻率。

由于大部分的抗生素隨動物糞便排出，這些抗生素隨即進(jìn)入地表水、地下水或土壤等介質(zhì)中，進(jìn)一步造成環(huán)境污染。

農(nóng)作物（如果蔬類）可能會受到含有抗生素耐藥菌的廢水污染，尤其是以動物糞便作為肥料的土壤帶。倫敦一個社區(qū)曾暴發(fā) E．coli O15 疫情，調(diào)查過程中發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)厥袌錾鲜卟吮粰z測出含有多重耐藥的 E．coli 菌株。

盡管如此，由于現(xiàn)代社會食物鏈的復(fù)雜性，目前無法開展有效的對照實驗來提供明確的證據(jù)證實動物使用的抗生素與人類病原菌的耐藥有直接聯(lián)系，而且獸用抗生素對于人類抗生素耐藥的獲得究竟有多大影響也需要進(jìn)一步探討。

3．水環(huán)境抗生素污染對人群健康的影響

水環(huán)境中抗生素的抗性基因會通過水體和陸地環(huán)境中的細(xì)菌發(fā)生基因交換而傳遞給人。

分子流行病學(xué)研究顯示，曾引起歐洲和美國部分傷寒暴發(fā)的沙門菌 DT104 的抗性決定簇可能來源于名為氟苯尼考抗生素誘導(dǎo)的抗性基因的編碼，這種抗生素在當(dāng)時亞洲地區(qū)的水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)大量使用。

這說明了水環(huán)境中細(xì)菌的抗性決定簇可以通過水平基因轉(zhuǎn)移方式傳遞給生活在陸地環(huán)境的病原體。

水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中抗生素的使用也會影響其他生態(tài)位的細(xì)菌耐藥性，包括人類致病菌。

喂食抗生素的魚類和貝類等水產(chǎn)品攜帶有耐藥菌，過多的攝人這些水產(chǎn)品會改變?nèi)梭w內(nèi)的正常菌群，增加疾病的易感性，并且獲得耐藥。

此外，水產(chǎn)品中的抗生素進(jìn)人人體后會引發(fā)機(jī)體過敏和毒性作用，且不易察覺。未采取保護(hù)措施的水產(chǎn)業(yè)工人的皮膚、呼吸道、腸道直接接觸到大量的抗生素，可以引發(fā)過敏和毒性效應(yīng)。

除了農(nóng)業(yè)方面，在醫(yī)院污水和城市污水處理廠的污水廢水中均存在大量的耐藥菌，包括經(jīng)過一級處理或二級處理凈化后的出廠水。

已有報道飲用水中存在抗生素和耐藥基因。一旦這些耐藥基因傳遞給病原體，將會引發(fā)人群的感染，甚至是感染性疾病的暴發(fā)。

關(guān)于城市水循環(huán)中抗生素耐藥的風(fēng)險估計，Kim 和 Aga 在定量微生物風(fēng)險模型基礎(chǔ)上 (quantitative microbial risk assessment，QMRA) 提出了一種概念模型。

該模型同時包括暴露模型和劑量反應(yīng)模型，可以定量的估計個人通過飲水?dāng)z人的耐藥微生物的含量和描述攝人耐藥微生物的平均數(shù)量與其引發(fā)感染可能性大小的關(guān)系。

4．環(huán)境抗生素污染對兒童的健康影響

兒童特別是嬰兒由于其生理結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育的不完善，更容易受到環(huán)境中抗生素的不良影響。

一項對多重耐藥海德堡沙門菌引起的新生兒病房的腹瀉暴發(fā)調(diào)查顯示：原發(fā)新生兒病例的母親來自于養(yǎng)殖戶家庭，分娩前常與初生牛仔有密切接觸，其中部分牛仔患有感染性疾病。

盡管該懷孕母親未出現(xiàn)任何癥狀，但新生兒出生后 4 d 即出現(xiàn)腹瀉，其血樣和糞便樣品細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果均為陽性。

食源性感染調(diào)查顯示 20% 的彎曲桿菌感染和超過 1/3 的非傷寒沙門菌感染發(fā)生在 10 歲以下的兒童，這些食源性耐藥菌株的出現(xiàn)與農(nóng)業(yè)上大量使用抗生素密不可分。

因此，嬰幼兒和低齡兒童暴露于環(huán)境中抗生素誘導(dǎo)的耐藥菌的風(fēng)險顯著高于一般人群。另外，由于較低的自身免疫力和不良的飲食衛(wèi)生習(xí)慣，周圍人群的感染也極易引發(fā)兒童的感染。

肺炎是嬰幼兒死亡的首要因素，目前兒童肺炎鏈球菌的耐藥率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于成人，除了臨床抗生素的濫用外，環(huán)境中抗生素的污染也是不能忽視的因素。

5．環(huán)境抗生素暴露對腸道微生態(tài)的影響

寄居在腸道中為數(shù)眾多的腸道菌群既具有對外來菌抗定植作用，也與腸黏膜的屏障和免疫功能有密切關(guān)系。

各種直接或間接從環(huán)境中攝人的抗生素進(jìn)人人體腸道后可以改變腸道菌群的構(gòu)成。

多種抗生素可以改變腸道中厭氧和需氧菌的比例，影響其中某些特定種屬的數(shù)量。

腸道微生態(tài)平衡的破壞易引起胃腸道疾病，如抗生素相關(guān)性腹瀉、偽膜性結(jié)腸炎等。

目前多數(shù)研究證實了腸道菌群在肥胖和糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生中起重要作用。相比一般人群，肥胖人群中的腸道中厚壁菌類比較多，而擬桿菌較少。而Ⅱ型糖尿病患者群腸道中厚壁菌類顯著減少，擬桿菌與厚壁菌類的比例等與血糖濃度呈正相關(guān)。

此外，腸道菌群的失衡還會引起過敏反應(yīng)、肝病、白閉癥、動脈粥樣硬化以及腫瘤等疾病。

抗生素暴露可以干擾腸道微生態(tài)的穩(wěn)態(tài)，抑制一些對人體有益的菌群，同時增加外來菌甚至病原體的定植，造成條件致病菌或耐藥病原菌的感染。

特異性菌群的構(gòu)成和數(shù)量的變化還會引起多種代謝性疾病。因此，干擾腸道微生態(tài)的平衡可能是抗生素誘發(fā)人類相關(guān)疾病的一個重要途徑。

除上述主要暴露途徑外，環(huán)境中抗生素還可能通過其他途徑影響人類的健康。

有研究顯示，養(yǎng)殖場空氣灰塵中的抗生素可能是危害養(yǎng)殖戶人群健康的新來源。這些灰塵中的抗生素來自于粉末或顆粒狀動物飼料中的獸藥或動物的干糞，總濃度能達(dá)到 12.5 mg/kg。長期暴露于含有抗生素的灰塵中，可能會引發(fā)過敏反應(yīng)和增加呼吸道疾病的風(fēng)險。

此外，吸人灰塵中的多種抗生素可能產(chǎn)生抗生素耐藥。雖然攝人的濃度很低，但持久的暴露效應(yīng)仍然值得關(guān)注。

研究展望

環(huán)境中抗生素的污染問題已經(jīng)引起了世界范圍的廣泛關(guān)注，國內(nèi)相關(guān)的研究才剛剛起步。環(huán)境中抗生素的污染最終對人體健康的影響是預(yù)防醫(yī)學(xué)工作者關(guān)注的核心問題。

但是，目前已有的研究還未能明確二者之間的聯(lián)系?？紤]到實際環(huán)境中物質(zhì)的循環(huán)和對人體的作用機(jī)制極其復(fù)雜，因此環(huán)境中抗生素對人體的健康是否有影響、影響的途徑以及影響的程度都還需要不斷地深入研究。

為此，可以考慮在以下幾個方面進(jìn)行探索：

(1) 建立和完善環(huán)境抗生素的監(jiān)測體系。對不同的環(huán)境介質(zhì)進(jìn)行調(diào)查，確定環(huán)境中抗生素的污染水平。

(2) 探索抗生素在不同環(huán)境介質(zhì)中的遷移轉(zhuǎn)化規(guī)律和人體的暴露途徑，建立有效的對照來明確環(huán)境中抗生素對人體的實際效應(yīng)。

(3) 目前實驗室模擬環(huán)境中抗生素的毒性效應(yīng)主要以短期急性毒性結(jié)局作為終點，抗生素暴露濃度較高，而實際環(huán)境中抗生素的污染是長期、低劑量的，并且生物體同時受到多種污染物的影響。

因此要結(jié)合實際污染現(xiàn)狀，建立抗生素環(huán)境風(fēng)險評估。歐盟委員會曾提出用風(fēng)險系數(shù) (RQ) 來評價藥品潛在的環(huán)境風(fēng)險，通過計算該藥品的預(yù)測環(huán)境濃度 (PEC) 和預(yù)測無效應(yīng)濃度 (PNEC) 的比值來反應(yīng)，比值大于 1 時說明存在較高的風(fēng)險。

(4)對抗生素耐藥進(jìn)行有效的監(jiān)控，評估環(huán)境中抗生素的人群暴露風(fēng)險和暴露一效應(yīng)關(guān)系，提出符合我國國情的控制策略和預(yù)防措施。

文章來源：《中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志》2014 年 6 月

文章作者：王斌 周穎 姜慶五

提示：“抗生素的發(fā)現(xiàn)讓人們知道土壤是個寶庫，抗生素濫用造成的污染和細(xì)菌的耐藥性讓土壤成了新的污染源”，那么土壤與抗生素有什么關(guān)系呢，可回復(fù)“0729“，閱讀“來自土壤的靈丹妙藥”

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